El príncipe don Juan, segundo hijo de los Reyes Católicos, que a sus 19 años venía a tomar posesión del señorío de Salamanca con su esposa Margarita, falleció en 1497 en el antiguo Palacio Episcopal de la ciudad del Tormes, quizás por tuberculosis, aunque hay opiniones que indican que murió por mal de amores, un sífilis.